اسمیت، یک مخبر مافیا که در برنامه محافظت از شهود پنهان شده است، تصمیم به فرار می‌گیرد و در بیابان آریزونا مخفی می‌شود. ماموران فدرال او را پیدا کرده و درست قبل از اینکه گروهی از آدم‌کشان بتوانند او را برای همیشه ساکت کنند، نجاتش می‌دهند. در حین دور کردن اسمیت از دست اراذل و اوباش مافیا، دو مامور محافظ او وارد بخش متروکه‌ای از بزرگراه می‌شوند که پس از مرگ مرموز گروهی از زندانیان اعمال شاقه، به «جاده ۶۶۶» معروف شده است. با ادامه مسیر، این سه نفر به زودی متوجه می‌شوند که چه بلایی سر آن زندانیان آمده و این بزرگراه چگونه نام خود را گرفته است.